Les cellules sénescentes apparaissent en réponse au raccourcissement des télomères, aux lésions de l'ADN, au stress oxydatif et à l'activation des oncogènes. Bien que la sénescence transitoire soit bénéfique (elle favorise la cicatrisation des plaies et le développement embryonnaire), les cellules sénescentes persistantes s'accumulent dans les organes au fil du temps. Les principales observations sont les suivantes :
La charge de cellules sénescentes est en corrélation avec le dysfonctionnement des tissus chez les rongeurs et les humains d'âge avancé.
- La transplantation d'un petit nombre de cellules sénescentes chez de jeunes souris entraîne une diminution de la force musculaire, de la fonction rénale et du niveau d'activité.
- Les modèles génétiques qui éliminent les cellules sénescentes prolongent l'espérance de vie et la durée de vie des souris, en retardant l'apparition de la cataracte, de l'ostéoporose et du dysfonctionnement cardiaque.
Ces observations suggèrent que les cellules sénescentes sont activement à l'origine de plusieurs caractéristiques du vieillissement, ce qui en fait une cible attrayante pour les interventions.
Approches pour cibler la sénescence
D'une manière générale, les stratégies se répartissent en deux catégories :
Senolytiques
Petites molécules ou produits biologiques qui induisent sélectivement l'apoptose dans les cellules sénescentes. Les exemples incluent le navitoclax, la fisétine et la combinaison du dasatinib avec la quercétine. Chez la souris, l'administration intermittente de sénolytiques réduit les marqueurs de cellules sénescentes et améliore la qualité de vie :
- Fonction cardiaque après une blessure
- Densité et solidité des os
- Tolérance au glucose et sensibilité à l'insuline
- Santé pulmonaire dans les modèles de fibrose pulmonaire
Sénomorphes (modulateurs de la sénescence)
Agents qui suppriment le SASP nocif sans tuer les cellules. Il s'agit notamment des inhibiteurs de la mTOR (par exemple, la rapamycine), des inhibiteurs de la JAK (par exemple, le ruxolitinib) et de la metformine. En freinant l'inflammation et la dégradation des tissus, ces composés visent à préserver la fonction tout en évitant les risques associés à l'élimination massive des cellules.
Ensemble, ces deux volets constituent une plateforme thérapeutique de la sénescence à multiples facettes, conçue pour restaurer l'homéostasie tissulaire.
Preuves tirées des premières études sur l'homme
Bien que la plupart des données soient encore précliniques, les premiers essais sur l'homme ont commencé :
Une étude pilote utilisant le dasatinib + la quercétine dans la fibrose pulmonaire idiopathique a montré une amélioration de la distance de marche et une réduction des marqueurs sanguins de la sénescence.
Un petit essai ouvert dans le cadre d'une maladie rénale diabétique a fait état d'une diminution des marqueurs de cellules sénescentes dans le tissu adipeux et d'une amélioration modeste du contrôle de la glycémie.
Les essais en cours portent sur les effets de la fisétine sur les marqueurs d'inflammation chez les personnes âgées et sur les combinaisons sénolytiques chez les patients souffrant d'arthrose afin d'évaluer la réduction de la douleur et la préservation du cartilage.
Bien que prometteuses, ces études impliquent un nombre limité de participants et un suivi de courte durée. La sécurité reste une préoccupation majeure, car les cellules sénescentes jouent également un rôle dans la cicatrisation des plaies et la réparation des tissus.
Applications potentielles pour toutes les maladies
Comme les cellules sénescentes s'accumulent dans divers organes, la thérapie de la sénescence présente un potentiel contre diverses affections :
Maladie cardiovasculaire: L'élimination des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses sénescentes peut améliorer l'élasticité vasculaire et réduire l'instabilité des plaques.
Neurodégénérescence: Les cellules gliales sénescentes contribuent à la neuroinflammation chronique ; des modulateurs pourraient réduire la progression des maladies d'Alzheimer et de Parkinson.
Troubles métaboliques: Les adipocytes et les cellules bêta du pancréas sénescents aggravent la résistance à l'insuline ; leur élimination améliore le métabolisme du glucose chez les rongeurs.
Déclin de l'appareil locomoteur: Les ostéoblastes et les chondrocytes sénescents sont à l'origine de l'ostéoporose et de l'arthrose ; les premiers essais indiquent que les sénolytiques pourraient réduire les douleurs articulaires.
Maladie pulmonaire chronique: Dans les modèles de fibrose, les sénolytiques rétablissent la compliance des poumons et réduisent la cicatrisation.
Le fait de cibler un mécanisme unificateur du vieillissement à large spectre offre la perspective alléchante d'une intervention unique bénéficiant à plusieurs systèmes d'organes à la fois.
Défis et inconnues
Malgré l'enthousiasme, des questions cruciales demeurent :
Ciblage sélectif: Comment éviter les effets hors cible sur les cellules prolifératives ou entraver la sénescence nécessaire à la cicatrisation des plaies ?
Calendrier et dosage optimaux: Les interventions doivent-elles commencer à l'âge moyen ou seulement après l'apparition de la maladie ? Quelle fréquence permet d'obtenir un bénéfice maximal avec un risque minimal ?
Développement de biomarqueurs: Des marqueurs fiables et non invasifs de la charge en cellules sénescentes sont nécessaires pour guider le traitement et surveiller la réponse.
Effets à long terme: La suppression chronique de la sénescence pourrait avoir des conséquences imprévues, telles que la promotion du cancer ou l'altération de la régénération des tissus.
Pour lever ces incertitudes, il faudra procéder à de vastes essais cliniques contrôlés et à des protocoles normalisés d'évaluation des résultats fonctionnels.
Orientations futures
Les avancées à l'horizon sont les suivantes :
Senolytiques de nouvelle génération conçus pour une plus grande spécificité, peut-être en exploitant des marqueurs de surface propres aux cellules sénescentes.
Régimes combinés associant des sénolytiques et des sénomorphes pour éliminer les cellules nuisibles et tempérer l'inflammation résiduelle.
Approches personnalisées guidées par le profilage unicellulaire de biopsies tissulaires, identifiant les organes qui abritent le plus grand nombre de cellules sénescentes.
Intégration au mode de vie: L'exercice, le régime alimentaire et la réduction du stress peuvent constituer une synergie avec les stratégies pharmacologiques visant à prévenir la sénescence.
En fin de compte, un programme géroprotecteur complet pourrait comprendre un traitement régulier de la sénescence ainsi que d'autres interventions ciblées sur le vieillissement afin de maintenir la résilience jusqu'à un âge avancé.
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